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Ogni cellula del corpo è circondata da un film grasso chiamato membrana plasmatica. Contiene anche numerose proteine che attraversano la membrana dall'esterno verso l'interno e fungono da sensori per la cellula: quando incontrano determinate molecole all'esterno, generano un segnale all'interno della membrana, regolando in tal modo determinate reazioni all'interno della cellula. Altre proteine di membrana sono in grado di trasportare determinate sostanze nella cellula.
La gamma-secretasi svolge un ruolo importante nel rilascio di proteine di segnalazione ancorate alla membrana. Ma è anche uno "specialista della pulizia" per le proteine di membrana scartate: rompe le proteine all'interno della membrana cellulare per un ulteriore smaltimento. Con questa funzione, la secretasi è stata al centro della ricerca sull'Alzheimer per quasi due decenni: molte cellule cerebrali contengono una proteina chiamata APP nella loro membrana. Quando la gamma-secretasi scompone APP, uno dei frammenti viene rilasciato nel fluido cerebrale: il cosiddetto peptide Abeta. Questo peptide è il principale costituente delle placche trovate nelle aree cerebrali danneggiate dei pazienti con Alzheimer. "In origine, si sperava quindi che l'inibizione della gamma-secretasi potesse rallentare la malattia di Alzheimer", spiega il Prof. Dr. Jochen Walter. "Sfortunatamente, finora non ha avuto successo."
Rifiuti nella membrana
Ora è noto che la gamma secretasi esercita ruoli importanti nel funzionamento delle cellule. Se fallisce, le membrane cellulari si riempiono gradualmente di rifiuti. Ciò potrebbe ad esempio compromettere l'assorbimento efficace di determinate molecole nelle cellule. Il presente studio mostra gravi conseguenze di un tale fallimento. L'APP svolge anche un ruolo chiave qui: "Quando inibiamo la gamma secretasi nelle colture cellulari, l'APP si accumula nelle membrane", spiega il collega Walter, Dr. Esteban Gutierrez. "Questo a sua volta ostacola l'assorbimento delle cosiddette lipoproteine dall'ambiente."
Questo meccanismo innesca un processo fatale. Le lipoproteine sono particelle di proteine e molecole simili a grassi, i lipidi. Se troppi di loro entrano nella cellula, la cellula sospetta una carenza lipidica. Per ovviare a questo, la cellula aumenta la propria sintesi lipidica. "Abbiamo dimostrato che l'inibizione delle cause provoca una forte attivazione di un regolatore centrale della sintesi lipidica chiamato LXR", afferma Gutierrez. I lipidi vengono parzialmente trasportati fuori dalla cellula; tuttavia, a causa dell'assorbimento delle lipoproteine disturbato, la cellula non riceve feedback sul fatto che questa misura ha avuto successo e continua a produrre più lipidi. Ciò significa che numerose gocce di grasso si accumulano all'interno della cellula nel tempo. In quantità eccessive, ciò porta ad adiposi all'interno della cellula, che può interrompere importanti funzioni cellulari.
"Altri studi hanno già dimostrato che un'interruzione del metabolismo lipidico nel cervello può anche contribuire allo sviluppo della malattia di Alzheimer", spiega il prof. Walter. "Il nostro studio indica un meccanismo attraverso il quale ciò potrebbe accadere". L'inibizione della gamma secretasi può quindi causare un effetto opposto che ci si aspetterebbe da questa misura.
L'inibizione della secretasi ostacola la divisione delle cellule tumorali
Tuttavia, è più promettente in un altro contesto: la lotta contro il cancro. La membrana cellulare contiene proteine che stimolano la divisione cellulare. Se la gamma-secretasi viene inattivata nelle cellule tumorali, queste proteine non vengono più rilasciate dalla membrana e quindi le cellule tumorali non possono più replicarsi più rapidamente. "Anche in questo caso il trattamento provoca effetti collaterali", sottolinea Walter. "Finché si limitano principalmente alle cellule tumorali, questo probabilmente non è un grosso problema; tuttavia, si dovrebbe tenerli d'occhio..
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