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Nei topi trattati con lo stimolante cocaina o metanfetamina, la nuova molecola è stata trovata per calmare la loro iperattività indotta da farmaci e interferire con la capacità del sistema dopaminico di modificare il metabolismo nel centro di ricompense del cervello.
Nei topi a cui è stata autorizzata l'autosomministrazione di cocaina, il trattamento ha rallentato il consumo di droga in 20 minuti a un'ora e ha ridotto la quantità di farmaco utilizzata di oltre l'80% rispetto a un gruppo di controllo di topi.
La molecola, SBI-553, attiva i recettori chimici della superficie cellulare chiamati recettori accoppiati con proteine G o GPCR, che sono il bersaglio di oltre il 35% di tutti i farmaci approvati dalla FDA
Quando un GPCR viene attivato da una molecola di segnalazione, trasmette quel segnale alla porzione interna della cellula attraverso l'interazione con due proteine intracellulari: la proteina G e il beta-arrestin. La maggior parte dei farmaci GPCR in uso oggi attiva indiscriminatamente sia la proteina G che il beta-arrestin, e talvolta l'attivazione di entrambe le molecole con lo stesso GPCR può produrre effetti fisiologici drammaticamente diversi.
Gli sviluppatori di farmaci hanno cercato di identificare composti che attivano selettivamente l'uno o l'altro perché hanno il potenziale per essere farmaci più sicuri con meno effetti collaterali.
In un articolo pubblicato online il 28 maggio sulla rivista Cell, i ricercatori di Duke riportano lo sviluppo di una nuova classe di piccole molecole che possono consentire proprio questo, separando così gli effetti positivi da quelli negativi.
"Questo tipo di idea dura da circa 20 anni", ha affermato l'autore senior Marc Caron, professore di biologia cellulare James B. Duke presso la School of Medicine. Il suo lavoro si è concentrato sulla segnalazione GPCR coinvolta in disturbi come la dipendenza, la schizofrenia, il morbo di Parkinson e la depressione.
Per decenni, i ricercatori che hanno lavorato all'abuso di droghe e alla dipendenza hanno perseguito molecole che avrebbero attivato un GPCR specifico chiamato recettore 1 della neurotensina (NTSR1) come un modo per interrompere le azioni degli stimolanti e curare le dipendenze da cocaina e metanfetamina.
È noto che la neurotensina è coinvolta nel comportamento di ricerca di farmaci e nell'assunzione di cibo nei topi. "Regola il sistema di ricompensa del cervello e il comportamento motivato", ha detto il collega post-dottorato Lauren Slosky, che è l'autore principale del documento.
Ma finora, i farmaci che attivano l'NTSR1 hanno gravi effetti collaterali per la pressione sanguigna, la temperatura corporea e la coordinazione motoria, perché anche questi sono controllati dall'NTSR1. "Questo era noto, ma nessuno poteva farci niente", ha detto Caron.
In collaborazione con il Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute di La Jolla, in California, il team di Duke ha esaminato 400.000 farmaci di piccole molecole per vedere se qualcuno di loro potesse stimolare la risposta beta-arrestin NTSR1.
Una piccola molecola chiamata SBI-553 che è emersa dallo schermo agisce in un sito precedentemente sconosciuto sull'NTSR1 e attiva selettivamente il beta-arrestin senza attivare la proteina G. L'SBI-553 può legare l'NTSR1 contemporaneamente all'attivatore naturale di questo recettore, un peptide noto come neurotensina, e promuove la capacità della neurotensina di attivare il beta-arrestin bloccando la sua capacità di attivare la proteina G.
"Questo tipo di attività non è qualcosa che abbiamo visto prima", ha affermato il coautore dello studio Lawrence Barak, professore associato di ricerca che ha studiato GPCR per decenni e avviato il programma di ricerca NTSR1 a Duke, nonché il collaborativo, grande- sforzo di screening su scala.
Come gli attivatori NTSR1 convenzionali, è stato scoperto che SBI-553 riduce la quantità di cocaina consumata dagli animali e il loro desiderio di droga. Ma lo ha fatto senza i soliti effetti collaterali della diminuzione della pressione sanguigna, della temperatura corporea e dei problemi di coordinazione motoria.
"I risultati attuali suggeriscono che l'attivazione selettiva della risposta beta-arrestin NTSR1 è sufficiente per produrre alcuni degli effetti anti-dipendenza attribuiti all'NTSR1, ma non i suoi effetti sulla pressione sanguigna e sulla temperatura corporea", ha detto Slosky.
Poiché NTSR1 è un GPCR prototipico, le molecole di questa classe possono ora essere perseguite per altri recettori, ha affermato Slosky. "Questo tipo di modulatore può consentire la messa a punto della segnalazione del recettore."
Il team Duke e i loro colleghi di Sanford Burnham hanno recentemente ricevuto una sovvenzione di 3,58 milioni di dollari dal National Institutes of Health (NIH) per sviluppare SBI-553 per studi clinici e valutare i suoi effetti sui comportamenti associati alla dipendenza da oppioidi.